La nueva aventura de Indy comienza en 1957, en plena Guerra Fría. El doctor Jones está a punto de embarcarse hacia Perú convencido de encontrar la llamada Calavera de Cristal de Akator, lo que sería sin duda uno de los mayores descubrimientos arqueológicos de la hisotria. Junto a un joven rebelde llamado Mutt nuestro héroe explorará antiguas tumbas y lugares ya olvidados. Sin embargo, pronto se darán cuenta de que no están solos, unos agentes soviéticos comandados por la letal Irina Spalko quieren apoderarse de la reliquia, convencidos de que sus misterios les ayudarán a dominar el mundo.