Ostenta una gran lista de diversas películas, que le han asegurado un lugar como uno de los protagonistas más solicitados de Hollywood.
Ruffalo llamó la atención de la crítica por primera vez por su papel en Puedes Contar Conmigo de Lonergan junto a Laura Linney y Matthew Broderick. Por su actuación ganó el premio a Mejor Actor en el Festival de Cine de Montreal de 2000 y el premio Nueva Generación de Los Angeles Film Critics Association. La película producida por Martin Scorsese ganó dos premios en el Festival de Cine Sundance de 2000, el codiciado Premio del Jurado como Mejor Película en la categoría de drama y el Waldo Salt Screenwriting Award.
Ruffalo también es un escritor, director y productor. Co escribió el guión de la película independiente, The Destiny of Marty Fine, que fue el segundo lugar en el Festival de Cine Slamdance de 1995 en Park City, Utah. Además, ha dirigido varias obras y actuaciones. En 2000, dirigió la obra original de Timothy McNeil "Margaret" en el Hudson Backstage Theatre en Los Ángeles.
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